壓縮空氣作為工藝源氣越來越廣泛地應用于藥品的制造工藝中，因其直接接觸原、輔料及內(nèi)包裝材料而成為直接影響藥品質量的重要因素。

目前，國內(nèi)外還沒有統(tǒng)一法定的醫(yī)藥級壓縮空氣質量標準，我國的《藥品管理法》《藥品管理法實施條例》中對此也僅有通用規(guī)定，各企業(yè)標準和制備技術參差不齊，嚴重影響藥品質量。

從各省市的藥品GMP跟蹤檢查結果來看，涉及到壓縮空氣制備系統(tǒng)有關的問題層出不窮，究其原因在于各藥企對于壓縮空氣制備系統(tǒng)的技術理解不夠深入。

如河南省藥品監(jiān)督管理局2020年對藥企的第一次飛檢結果就表明，檢查的65家企業(yè)其中就有6家企業(yè)發(fā)現(xiàn)8個壓縮空氣制備系統(tǒng)有關的問題需要整改。

就此，本文探討了制藥用壓縮空氣的質量要求和相應的制備技術，推薦了適用于不同劑型藥品和不同潔凈度級別的醫(yī)藥級潔凈壓縮空氣質量標準和相應的制備技術。為制藥用壓縮空氣的技術質量研究提供借鑒。

環(huán)境中每立方米空氣約含上億個塵埃微粒，大量細菌附著在微粒上，空氣的相對濕度一般在45％以上。霧霾天氣時空氣中的污染物更多?？諝庠趬嚎s和輸送過程中不可避免地與機器部件接觸，因此空氣壓縮機輸出的壓縮空氣中含有以下雜質：

① 固體微粒：空氣壓縮機吸氣過濾器無法消除空氣中的微粒，空氣壓縮后固體微粒會增加；

② 水：空氣經(jīng)壓縮冷凝后，即成為濕飽和空氣，會夾帶大量的液態(tài)水滴，即使是經(jīng)分離的純飽和空氣，隨著溫度的降低，仍會有冷凝水析出；

③ 油：高速、高溫運轉的空氣壓縮機采用潤滑油以起到潤滑和密封作用，但會污染壓縮空氣；

④ 微生物及部分有害的化學異味物質。

固體微粒、水分和油分不但會對氣源系統(tǒng)造成危害，還會在實際應用時造成以下不利影響。

① 壓縮空氣中的微生物粒子會污染產(chǎn)品；

② 混合在壓縮空氣中的油蒸汽聚集到一定程度就會形成易爆易燃源，潤滑油汽化后會形成一種有機酸，易腐蝕壓縮空氣管道內(nèi)表面；

③ 混入的微小顆粒極易損壞氣動元件，更嚴重的是極易對物料造成污染；

④ 混合在壓縮空氣中的水分，在一定的溫度壓力下就會飽和析出水滴，當壓縮空氣與物料接觸時，極易對物料的質量造成嚴重的影響。這些雜質會對生產(chǎn)過程和產(chǎn)品質量造成影響，甚至造成產(chǎn)品變質，導致經(jīng)濟損失甚至嚴重后果。

為保證藥品質量，應控制壓縮空氣中的微粒數(shù)、含水量、含油量和微生物數(shù)等技術指標。

制備壓縮空氣的裝備包括：一般空氣壓縮機或為減少含油量采用的無油空氣壓縮機；為除去水分可采用吸附干燥的方法，為過濾空氣中的塵埃粒子可采用多級過濾的方式。這些方法提高了壓縮空氣的潔凈度，但仍存在顯著不足：

① 壓縮空氣中微生物數(shù)較高，檢測合格率低；

② 含油量較高，難以達到醫(yī)藥級要求；

③ 空氣壓縮系統(tǒng)壓力不穩(wěn)定，影響藥品生產(chǎn)質量。

1、制藥用壓縮空氣的用途和品質要求

1.1、壓縮空氣主要用途

在藥品生產(chǎn)企業(yè)中，經(jīng)常用到的壓縮氣體有空氣、氮氣和二氧化碳。

其中壓縮空氣的應用最廣泛，作為工藝源氣方面：

? 塑瓶的制瓶、吹瓶、洗瓶和輸送；

? 塑料瓶蓋的氣洗、理蓋及輸送；

? 藥液配制、液體壓送和灌裝；

? 固體物料的密閉輸送，；

? 噴霧干燥裝置及一步制粒機的噴液等工藝過程。

1.2、壓縮空氣雜質對藥品的危害

在作為工藝源氣使用時，壓縮空氣直接與物料和藥品接觸。在作為動力源使用時，雖不直接接觸藥品，但大部分是在潔凈區(qū)內(nèi)使用。

因此，制藥用壓縮空氣必須使用潔凈壓縮空氣，藥品生產(chǎn)企業(yè)主要是要控制壓縮空氣的含水量、含油量、含塵粒量和含生物粒子量，同時還要求壓縮空氣無異味。含油壓縮空氣直接與藥物接觸會污染藥品而滋生細菌。含水會加速細菌的生長和藥品吸潮變質。

 

空氣中含有大量塵粒和微生物粒子，后者對人體的危害更大。

微生物多指細菌和真菌，污染產(chǎn)品后不但會使產(chǎn)品本身染菌、變質，一旦誤用，無論從腸道或非腸道途徑進入人體，都會直接影響人體健康，造成嚴重后果。

依據(jù)藥品管理法要求，藥品生產(chǎn)必須按照藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范(GMP) 組織生產(chǎn)。GMP要求對進入潔凈區(qū)的所有材料進行凈化。因此制藥用壓縮空氣必須按GMP要求進行管理和控制，才能保證藥品質量安全。

1.3、壓縮空氣質量等級標準

壓縮空氣質量等級標準ISO8573.1 把壓縮空氣中的污染物分為固體雜質、水和油3種。我國等同采用了該標準。具體見表1。

1.4、制藥用壓縮空氣質量標準

1.4.1 企業(yè)質量標準制定依據(jù)

目前，制藥用的壓縮空氣還沒有國際和國家法定質量標準?！端幤飞a(chǎn)質量管理規(guī)范(2010年修訂)》第八章第四十二條規(guī)定，進入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體(如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體) 均應經(jīng)過除菌過濾，應當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。

國家食品藥品監(jiān)督管理局組織編寫的《藥品生產(chǎn)驗證指南(2003)》提出了制藥用壓縮空氣技術要求，見表2。

對于采用終端除菌過濾的壓縮空氣，其微生物數(shù)應當<1CFU/m³。在《藥品生產(chǎn)驗證指南(2003)》提出的制藥用壓縮空氣技術要求中一是沒有固體微粒限度，二是無微生物數(shù)和細菌內(nèi)毒素要求。隨著科學技術的不斷發(fā)展和人們健康意識的提高，藥品質量標準也日趨完善。制藥用壓縮空氣的品質要求隨著各劑型標準也必須逐步提高。

GMP無菌藥品附錄第九條規(guī)定：無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為4個級別。

A級：高風險操作區(qū)。

B級：A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定見表3。

第十一條對微生物限度做了基本要求，見表4。

國外相關的藥品生產(chǎn)管理法規(guī)中，如美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、世界衛(wèi)生組織(WHO)和歐洲藥品管理局(EMEA) 等頒布的藥品質量管理文件，對無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的懸浮粒子數(shù)和微生物限度等均作了具體規(guī)定。

FDA《工業(yè)指南：用無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品》對無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境等級的要求見表5。

ISO下屬的技術委員會TC209在編號ISO14644-1：2010的技術標準中，對潔凈室受控環(huán)境的懸浮粒子濃度做了規(guī)定(表6)。

根據(jù)國內(nèi)外藥品相關法規(guī)和多年實踐，壓縮空氣的品質可用4項指標衡量。

① 含水量用壓力露點表示；

② 含塵量用塵埃粒徑和單位體積內(nèi)的數(shù)量表示；

③ 含油量用單位體積內(nèi)含油質量表示；

④ 生物指標用單位體積內(nèi)微生物數(shù)和細菌內(nèi)毒素表示。

制藥用壓縮空氣的質量指標可以依據(jù)以下原則確定：

總原則是潔凈區(qū)使用的壓縮空氣的質量不能污染潔凈區(qū)潔凈度；直接接觸物料和藥品(包括中間品和內(nèi)包材) 的壓縮空氣不得影響物料和藥品的質量和穩(wěn)定性。也就是說應用于潔凈區(qū)的壓縮空氣的質量指標應不低于該潔凈區(qū)的潔凈度級別要求。

具體如下：

① 固體微粒。2010年版GMP規(guī)定：無菌藥品潔凈室潔凈度級別最高等級為A級。與之相適應，無菌藥品潔凈區(qū)所用的壓縮空氣的潔凈等級應定為A級。非無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境，GMP明確規(guī)定參照無菌藥品的的D級標準。無菌藥品潔凈室所用的壓縮空氣至少要達到C級標準。

② 含水量。為了防止系統(tǒng)有由凝水出現(xiàn)，露點溫度根據(jù)所處地區(qū)和季節(jié)一般取干燥后的壓縮空氣管線和用氣設備可能遇到的最低溫度再降低5～10 ℃即可。

③ 含油量。主要是控制壓縮空氣中的油滴、懸浮油霧和油蒸汽。參考國家標準中食品飲料加工對壓縮空氣品質的要求，藥品應高于食品，即控制最大含油量小于0.01mg/m³。

④ 對于微生物數(shù)，依據(jù)中國藥典2015年版四部微生物限度檢查法檢查；無菌藥品按無菌檢查法檢查，標準為1CFU/m³ ；非無菌產(chǎn)品按微生物計數(shù)法檢查，標準為小于10CFU/m³。

⑤ 無色，無味；不得含有正?？諝饨M成之外的氣體。一氧化碳是壓縮空氣中最危險的污染物，空氣壓縮機本身運轉過程產(chǎn)生的排煙是其主要來源。因此，控制一氧化碳的含量<5mg/m³。

1.4.2 藥用潔凈壓縮空氣質量指標

GMP對藥品各生產(chǎn)工藝過程的潔凈度作了明確規(guī)定。

制劑和包材主要生產(chǎn)區(qū)域及原料藥精制、烘干、包裝都必須在潔凈環(huán)境下生產(chǎn)。作為藥品生產(chǎn)質量控制系統(tǒng)的重要組成，藥品生產(chǎn)企業(yè)空調(diào)凈化系統(tǒng)(HVAC) 主要通過對藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣濕度、溫度、懸浮粒子、微生物等的控制和監(jiān)測，確保環(huán)境參數(shù)符合藥品質量的要求，避免空氣污染和交叉污染的發(fā)生，同時為操作人員提供舒適的環(huán)境，最大限度地減少環(huán)境對藥品質量的風險，確保患者的用藥安全。

對于注射劑、眼用制劑、植入型制劑、局部外用制劑和手術用制劑，這些滅菌制劑和無菌制劑，在臨床治療實踐中藥物需要直接注入人體血液系統(tǒng)和特定器官組織，或直接用于黏膜和創(chuàng)口等特定部位，因此對無菌的要求非常嚴格。此外據(jù)有關文獻報道，輸液制劑的質量安全性風險不僅僅在于所用原料藥雜質，還與微生物、熱原或細菌內(nèi)毒素、不溶性微粒和可見異物等密切相關。

這些無菌制劑生產(chǎn)主要工序的潔凈度級別均在C級以上，關鍵操作區(qū)域為A級。這些劑型所用的潔凈壓縮空氣必須經(jīng)過嚴格的凈化和無菌處理。對于口服制劑、藥包材及非無菌原料藥所應用的壓縮空氣，基本原則是質量指標高于GMP要求的潔凈室潔凈度級別。壓縮空氣的企業(yè)質量指標建議見表7。具體指標還應根據(jù)劑型和藥品物理化學性質進行調(diào)整。

2、潔凈壓縮空氣系統(tǒng)

潔凈壓縮空氣系統(tǒng)是指由產(chǎn)生、處理和儲存壓縮空氣的設備所組成的系統(tǒng)。從功能上分成3部分。

① 產(chǎn)生壓縮空氣部分：包括空氣壓縮機及其控制系統(tǒng)、冷卻系統(tǒng)；

② 處理壓縮空氣部分：包括干燥機、過濾器；

③ 輸送壓縮空氣部分：包括儲氣罐、管路、閥門。

3、潔凈壓縮空氣系統(tǒng)設計和技術控制探討

3.1 潔凈壓縮空氣制備系統(tǒng)工藝流程的選擇

潔凈壓縮空氣制備系統(tǒng)是由空氣壓縮機、干燥、過濾凈化裝置及其他輔助設施，通過合理的排列組合而成。潔凈壓縮空氣制備系統(tǒng)的工藝流程，是依據(jù)藥品各劑型對壓縮空氣的質量要求及用氣特點來確定的，可概述為：吸氣過濾器→ 空氣壓縮機→冷卻器→ 儲氣罐→ 前置過濾器→ 精密過濾器→干燥裝置→ 后置過濾器→ 除味過濾器→ 除菌過濾器→ 輸送管網(wǎng)。

上述工藝流程根據(jù)工廠規(guī)模、空氣壓縮機類型及對壓縮空氣品質要求等的不同而有不同的配置，設計時應詳細研究和分析用戶的用氣指標要求及用氣特點，然后制定出合理的壓縮空氣凈化工藝系統(tǒng)，選擇確定合適的工藝設備。

根據(jù)GMP和中國藥典2015年版各制劑劑型質量指標要求，建議滅菌和無菌制劑用潔凈壓縮空氣的制備系統(tǒng)見圖1A，口服制劑用潔凈壓縮空氣的制備系統(tǒng)見圖1B。

3.2 空氣壓縮機及干燥過濾設施的選擇

3.2.1 空氣壓縮機的選擇

常用的空氣壓縮機有活塞式、螺桿式和離心式3種。離心式空氣壓縮機單臺容量大，在小氣量時易發(fā)生喘振，故該機型對藥品制造企業(yè)不適用。活塞式空氣壓縮機結構尺寸大，易損部件多，噪聲和振動也較大，且自動化水平較低，故藥品制造企業(yè)也很少采用。螺桿式空氣壓縮機結構緊湊，占地小，僅需輕型基礎，自控水平高，所以較多采用。

螺桿式空氣壓縮機又分為無油型和噴油型兩種。在制藥工程設計壓縮空氣站時，應首選無油螺桿式空氣壓縮機。近年來，隨著壓縮空氣后處理除油技術的發(fā)展，噴油螺桿空氣壓縮機配備精密高效除油器，產(chǎn)出的氣體含油量可達0.1mg/m³以下，基本上能滿足口服制劑制藥用的要求。但無菌和滅菌制劑還須選無油型空氣壓縮機，以確保其產(chǎn)品質量。

3.2.2 干燥裝置的選擇

壓縮空氣的干燥方式，分為冷凍式和吸附式兩種。在壓縮空氣的壓力露點要求大于3 ℃時，通常采用冷凍式干燥機。這種干燥裝置具有流量范圍大、供氣連續(xù)、壓力穩(wěn)定且無壓縮空氣消耗等特點。在壓力露點小于3 ℃時，則采用吸附式干燥機或冷凍式加吸附式組合干燥裝置。

3.2.3 過濾器的選擇

過濾器是濾除空氣中塵埃粒子顆粒物、油蒸汽和微生物的有效裝置。常用過濾器有前置過濾器、精密過濾器、超精密過濾器、活性炭過濾器和除菌過濾器等。選用過濾器要根據(jù)其不同的作用、性能和精度進行組合，在保證過濾效果的同時還要考慮使用壽命。

3.3 潔凈壓縮空氣制備系統(tǒng)設計的技術問題

① 緩沖罐的設置和選擇。在大中型壓縮空氣系統(tǒng)中用氣點多，各用氣點的用氣量不同，如遇用氣量高峰，系統(tǒng)壓力波動很大。壓力過低，影響使用，壓力波動會造成過濾器損壞，影響壓縮空氣的潔凈度。此時就要首先考慮在空氣壓縮機后、冷凍式干燥機前設置儲氣罐。如果要求壓力波動小、潔凈度要求高，則需在用氣點潔凈區(qū)內(nèi)再設置一個帶呼吸器的不銹鋼平衡罐。

② 工藝源氣和儀表用氣通常共同建設于廠房內(nèi)的一般區(qū)，合建1個空氣站。系統(tǒng)供氣壓力按最高用氣壓力確定，較低用氣點的壓力通過在終端過濾器之前設減壓閥來實現(xiàn)。

③ 輸送管網(wǎng)所用閥門和管路材質均采用不銹鋼材料，以316L型不銹鋼材質為最佳，管路焊接要用氬弧焊。防止系統(tǒng)腐蝕。

④ 在工廠空氣壓縮站設計中，通常采用風冷式螺桿壓縮機室內(nèi)吸氣，此時要加強室內(nèi)的通風。一是降低溫度，二可防止空氣壓縮機產(chǎn)生的一氧化碳的吸入。

⑤ 在工廠空氣壓縮站設計中，通常采用風冷式螺桿壓縮機室內(nèi)吸氣，此時要加強室內(nèi)的通風。一是降低溫度，二可防止空氣壓縮機產(chǎn)生的一氧化碳的吸入。

⑥ 采用冷凍式干燥機時，前置過濾器應設置在其上游。

⑦ 為保證最終潔凈度，用氣終端需用0.22μm過濾器過濾；必要時則須用0.1μm 過濾器。

4、實施與結語

4.1、舉例醫(yī)藥級潔凈壓縮空氣的制備裝置及方法

實例1 ：如圖1A 所示，沿空氣的流通方向依次包括空氣壓縮機10(無油螺桿空氣壓縮機)、壓力緩沖罐20、前置過濾器30(過濾孔徑為5μm)、冷凍式干燥機40、第一精密過濾器50(過濾孔徑1μm)、吸附干燥器60、第二精密過濾器70(過濾孔徑為0.1μm)、活性炭過濾器80(過濾孔徑為0.01μm)、壓力平衡罐90和終端過濾器100( 過濾孔徑為0.22μm)。將空氣引入潔凈壓縮空氣的制備系統(tǒng)，控制空氣壓縮機10輸出的壓縮空氣壓力為0.78～0.96MPa，調(diào)整由冷凍式干燥機40輸出的壓縮空氣溫度為30℃，由吸附式干燥器60輸出的壓縮空氣壓力露點為-42 ℃，則由終端過濾器輸出的氣體為所需的醫(yī)藥級潔凈壓縮空氣。

實例2 ：前置過濾器30的過濾孔徑為4μm、第一精密過濾器50的過濾孔徑為0.5μm，其他同實例1。將空氣引入潔凈壓縮空氣的制備系統(tǒng)，控制空氣壓縮機10 輸出的壓縮空氣壓力為0.78～0.96MPa，調(diào)整由冷凍式干燥機40輸出的壓縮空氣溫度為28 ℃，由吸附式干燥器60輸出的壓縮空氣壓力露點為-42 ℃。則由終端過濾器輸出的氣體亦為所需的醫(yī)藥級潔凈壓縮空氣。

實例3 ：制備裝置同實例2。將空氣引入潔凈壓縮空氣的制備系統(tǒng)，控制空氣壓縮機10輸出的壓縮空氣壓力為0.8～0.95MPa，調(diào)整由冷凍式干燥機40輸出的壓縮空氣溫度為26 ℃，由吸附式干燥器60 輸出的壓縮空氣壓力露點為-45 ℃。則由終端過濾器輸出的氣體為所需的醫(yī)藥級潔凈壓縮空氣。

實例4 ：前置過濾器30的過濾孔徑為3μm、第一精密過濾器50的過濾孔徑為0.2μm和終端過濾器100的過濾孔徑為0.1μm，其他同實例1。將空氣引入醫(yī)藥級潔凈壓縮空氣的制備系統(tǒng)，控制空氣壓縮機10輸出的壓縮空氣壓力為0.8～0.9MPa，調(diào)整由冷凍式干燥機40輸出的壓縮空氣溫度為26 ℃，由吸附干燥器60輸出的壓縮空氣壓力露點為-45 ℃。則由終端過濾器輸出的氣體為所需的醫(yī)藥級潔凈壓縮空氣。

對實例1～4所制備的醫(yī)藥級潔凈壓縮空氣進行檢測。

4.2、檢測項目、方法及結果

① 含油量測試方法：在壓縮空氣終端用氣點，用壓縮空氣質量檢測儀專用采樣管檢測。

② 可見異物和細菌內(nèi)毒素取樣及測試方法。在壓縮空氣終端用氣點，將壓縮空氣注入密封瓶內(nèi)，保持一定壓力，讓氣體從瓶底部緩緩通過滅菌注射用水，用專用采樣器設定流量數(shù)，當通氣量達到設定值時，取出采樣器，包好密封瓶，備檢；

③ 取上述供試液，采用中國藥典2015年版規(guī)定的細菌內(nèi)毒素檢查法檢查；

④ 塵埃粒子取樣及測試方法。在終端用氣點，取潔凈的試驗用5L錐形瓶，錐形瓶直立，將壓縮空氣調(diào)到合適壓力，通入瓶中，排空全部空氣。將塵埃粒子計數(shù)器采樣口置于錐形瓶中下部，檢測塵埃粒子數(shù)；

⑤ 微生物數(shù)測試方法。在壓縮空氣終端用氣點，通過減壓閥與壓縮空氣取樣裝置連接，并將滅菌后的采樣裝置與浮游菌采樣儀連接，按照浮游菌檢測規(guī)程檢查；

⑥ 壓力露點測試方法。在壓縮空氣終端用氣點，用壓縮空氣露點儀檢測。

上述項目測試結果見表8：

由表8中數(shù)據(jù)可知，采用圖1A所示醫(yī)藥級潔凈壓縮空氣的制備裝置及方法制得的壓縮空氣可用于直接接觸藥品或藥品的內(nèi)包裝材料生產(chǎn)，能保證產(chǎn)品質量。

4.3、結語

在藥品生產(chǎn)過程中應根據(jù)不同產(chǎn)品的質量要求，對所使用的壓縮空氣進行潔凈處理。通過先后設置冷凍式干燥機和吸附式干燥器，同時通過依次設置前置過濾器、精密過濾器、活性炭過濾器和終端過濾器的過濾組合方式，充分除去空氣中的塵埃粒子、油蒸汽及微生物，確保獲得技術指標符合表7中要求、適用于不同劑型和藥品特性、潔凈度級別不同的制藥用潔凈壓縮空氣。

藥品安全是不容忽視的重大民生問題。藥品制造行業(yè)所用壓縮空氣對藥品質量有極其重要的作用，因此控制壓縮空氣的質量至關重要。對于壓縮空氣系統(tǒng)設計、施工和質量標準及應用管理等諸方面存在的問題，應引起有關企業(yè)的高度重視。